فرآیندی که توسط آن یک سلول می تواند خود را بکشد، مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD) نامیده می شود. این مکانیسم دارای انواع مختلفی است و نقش مهمی در فیزیولوژی موجودات مختلف به ویژه موجودات چند سلولی دارد. شایع ترین و به خوبی مطالعه شده CHF آپوپتوز است.
آپوپتوز چیست
آپوپتوز یک فرآیند فیزیولوژیکی کنترل شده از خود تخریبی سلولی است که با تخریب تدریجی و تکه تکه شدن محتویات آن با تشکیل وزیکول های غشایی (جسم آپوپتوز) مشخص می شود که متعاقباً توسط فاگوسیت ها جذب می شوند. این مکانیسم ژنتیکی تحت تأثیر برخی عوامل داخلی یا خارجی فعال می شود.
با این نوع مرگ، محتوای سلول از غشاء فراتر نمی رود و باعث التهاب نمی شود. اختلال در تنظیم آپوپتوز منجر به آسیب شناسی های جدی مانند تقسیم سلولی کنترل نشده یا دژنراسیون بافت می شود.
آپوپتوز تنها یکی از چندین شکل مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD) است، بنابراین شناسایی این مفاهیم اشتباه است. به معروفانواع خود تخریبی سلولی نیز شامل فاجعه میتوزی، اتوفاژی و نکروز برنامه ریزی شده است. مکانیسم های دیگر PCG هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.
علل آپوپتوز سلولی
دلیل ایجاد مکانیسم مرگ برنامه ریزی شده سلولی می تواند هم فرآیندهای فیزیولوژیکی طبیعی و هم تغییرات پاتولوژیک ناشی از نقص های داخلی یا قرار گرفتن در معرض عوامل نامطلوب خارجی باشد.
به طور معمول، آپوپتوز روند تقسیم سلولی را متعادل می کند، تعداد آنها را تنظیم می کند و باعث تجدید بافت می شود. در این مورد، علت HGC سیگنال های خاصی است که بخشی از سیستم کنترل هموستاز هستند. با کمک آپوپتوز، سلول های یکبار مصرف یا سلول هایی که عملکرد خود را انجام داده اند از بین می روند. بنابراین، افزایش محتوای لکوسیت ها، نوتروفیل ها و سایر عناصر ایمنی سلولی پس از پایان مبارزه با عفونت دقیقاً به دلیل آپوپتوز از بین می رود.
مرگ برنامه ریزی شده بخشی از چرخه فیزیولوژیکی سیستم تولید مثل است. آپوپتوز در فرآیند اووژنز نقش دارد و همچنین در غیاب لقاح به مرگ تخمک کمک می کند.
یک مثال کلاسیک از دخالت آپوپتوز سلولی در چرخه زندگی سیستم های رویشی، ریزش برگ های پاییزی است. خود این اصطلاح از کلمه یونانی آپوپتوز گرفته شده است که به معنای واقعی کلمه "سقوط" ترجمه می شود.
آپوپتوز نقش مهمی در جنین زایی و انتوژنز دارد، زمانی که بافت ها در بدن تغییر می کنند و اندام های خاصی آتروفی می شوند. به عنوان مثال ناپدید شدن غشاء بین انگشتان دست و پا برخی از پستانداران یا مرگ دم در هنگام دگردیسی است.قورباغه ها.
آپوپتوز می تواند با تجمع تغییرات معیوب در سلول ناشی از جهش، پیری یا خطاهای میتوزی ایجاد شود. محیط نامطلوب (کمبود مواد مغذی، کمبود اکسیژن) و تأثیرات خارجی پاتولوژیک با واسطه ویروس ها، باکتری ها، سموم و غیره می تواند دلیل راه اندازی CHC باشد. علاوه بر این، اگر تأثیر مخرب بیش از حد شدید باشد، سلول این کار را نمی کند. زمان برای انجام مکانیسم آپوپتوز دارد و در نتیجه می میرد. توسعه فرآیند پاتولوژیک - نکروز.
تغییرات مورفولوژیکی و ساختاری-بیوشیمیایی در سلول در طی آپوپتوز
فرایند آپوپتوز با مجموعه خاصی از تغییرات مورفولوژیکی مشخص می شود که با میکروسکوپ در آماده سازی بافت در شرایط آزمایشگاهی قابل مشاهده است.
ویژگی های اصلی مشخصه آپوپتوز سلولی عبارتند از:
- بازسازی اسکلت سلولی؛
- محتوای سلول مهر و موم؛
- تراکم کروماتین؛
- تجزیه هسته؛
- کاهش حجم سلول؛
- چروک شدن کانتور غشاء؛
- تشکیل حباب روی سطح سلول،
- تخریب اندامک ها.
در حیوانات، این فرآیندها با تشکیل آپوپتوسیت ها به اوج خود می رسند که می توانند هم توسط ماکروفاژها و هم سلول های بافت همسایه آن را در بر بگیرند. در گیاهان، تشکیل اجسام آپوپتوز اتفاق نمی افتد و پس از تجزیه پروتوپلاست، اسکلت در آن باقی می ماند.دیواره سلولی.
علاوه بر تغییرات مورفولوژیکی، آپوپتوز با تعدادی بازآرایی در سطح مولکولی همراه است. افزایش فعالیت لیپاز و نوکلئاز وجود دارد که منجر به تکه تکه شدن کروماتین و بسیاری از پروتئین ها می شود. محتوای cAMP به شدت افزایش می یابد، ساختار غشای سلولی تغییر می کند. در سلول های گیاهی، تشکیل واکوئل های غول پیکر مشاهده می شود.
چگونه آپوپتوز با نکروز متفاوت است
تفاوت اصلی بین آپوپتوز و نکروز در علت تخریب سلول نهفته است. در حالت اول، منبع تخریب ابزارهای مولکولی خود سلول هستند که تحت کنترل شدید عمل می کنند و نیاز به مصرف انرژی ATP دارند. با نکروز، توقف غیر فعال زندگی به دلیل اثرات مخرب خارجی رخ می دهد.
آپوپتوز یک فرآیند فیزیولوژیکی طبیعی است که به گونه ای طراحی شده است که به سلول های اطراف آسیب نرساند. نکروز یک پدیده پاتولوژیک کنترل نشده است که در نتیجه صدمات بحرانی رخ می دهد. بنابراین، جای تعجب نیست که مکانیسم، مورفولوژی و پیامدهای آپوپتوز و نکروز از بسیاری جهات متضاد هستند. با این حال، نقاط مشترکی نیز وجود دارد.
| ویژگی فرآیند | آپوپتوز | نکروز |
| حجم سلول | کاهش | افزایش |
| یکپارچگی غشاء | نگهداری | نقض |
| فرآیند التهابی | مفقود | توسعه |
| انرژی ATP | هزینه | استفاده نشده |
| تجزیه کروماتین | موجود | حال |
| کاهش شدید غلظت ATP | است | است |
| نتیجه فرآیند | فاگوسیتوز | انتشار محتویات در فضای بین سلولی |
در صورت آسیب، سلول ها مکانیسم مرگ برنامه ریزی شده را فعال می کنند، از جمله به منظور جلوگیری از توسعه نکروز. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده است که شکل غیر پاتولوژیک دیگری از نکروز وجود دارد که به آن PCD نیز گفته می شود.
اهمیت بیولوژیکی آپوپتوز
علی رغم اینکه آپوپتوز منجر به مرگ سلولی می شود، نقش آن در حفظ عملکرد طبیعی کل ارگانیسم بسیار زیاد است. عملکردهای فیزیولوژیکی زیر به دلیل مکانیسم PCG انجام می شود:
- حفظ تعادل بین تکثیر سلولی و مرگ؛
- به روز رسانی بافت ها و اندام ها؛
- محافظت در برابر ایجاد نکروز بیماری زا؛
- تغییر بافت ها و اندام ها در طول جنین زایی و انتوژنز؛
- حذف عناصر غیر ضروری که عملکرد خود را انجام داده اند؛
- پیشگیری از عفونت.
رفع سلولهای معیوب و قدیمی؛
از بین بردن سلولهای ناخواسته یا خطرناک برای بدن (جهش، تومور، آلوده به ویروس)؛
بنابراین، آپوپتوز یکی از راه‌های حفظ هموستاز بافت سلولی است.
در گیاهانآپوپتوز اغلب برای جلوگیری از گسترش آگروباکتری های انگلی آلوده به بافت ایجاد می شود.
مراحل مرگ سلولی
آنچه در طول آپوپتوز برای سلول اتفاق می افتد، نتیجه زنجیره پیچیده ای از برهمکنش های مولکولی بین آنزیم های مختلف است. واکنش‌ها به صورت یک آبشار ادامه می‌یابد، زمانی که برخی از پروتئین‌ها پروتئین‌های دیگر را فعال می‌کنند و به توسعه تدریجی سناریوی مرگ کمک می‌کنند. این فرآیند را می توان به چند مرحله تقسیم کرد:
- القاء.
- فعال سازی پروتئین های پرواپوپتوز.
- فعالسازی کاسپاز.
- تخریب و بازسازی اندامک های سلولی.
- تشکیل آپوپتوسیت.
- آماده سازی قطعات سلولی برای فاگوسیتوز.
سنتز تمام اجزای لازم برای راه اندازی، اجرا و کنترل هر مرحله بر اساس ژنتیک است، به همین دلیل است که آپوپتوز مرگ برنامه ریزی شده سلولی نامیده می شود. فعالسازی این فرآیند تحت کنترل دقیق سیستم‌های نظارتی از جمله مهارکننده‌های مختلف CHG است.
مکانیسم های مولکولی آپوپتوز سلولی
توسعه آپوپتوز توسط عمل ترکیبی دو سیستم مولکولی تعیین می شود: القاء و عامل. بلوک اول مسئول راه اندازی کنترل شده ZGK است. این شامل به اصطلاح گیرنده های مرگ، Cys-Asp-پروتئازها (کاسپازها)، تعدادی از اجزای میتوکندری و پروتئین های پرو آپوپتوتیک است. تمام عناصر فاز القایی را می توان به محرک ها (شرکت در القاء) و تعدیل کننده هایی که انتقال سیگنال مرگ را ارائه می دهند تقسیم کرد.
سیستم اثرگذار از ابزارهای مولکولی تشکیل شده است که تخریب و بازسازی اجزای سلولی را تضمین می کند. انتقال بین فاز اول و دوم در مرحله آبشار کاسپاز پروتئولیتیک رخ می دهد. مرگ سلولی در طول آپوپتوز به دلیل اجزای بلوک موثر است.
عوامل آپوپتوز
تغییرات ساختاری-مورفولوژیکی و بیوشیمیایی در طول آپوپتوز توسط مجموعه خاصی از ابزارهای سلولی تخصصی انجام می شود که از جمله مهم ترین آنها می توان به کاسپازها، نوکلئازها و اصلاح کننده های غشایی اشاره کرد.
کاسپازها گروهی از آنزیم‌ها هستند که پیوندهای پپتیدی را در باقی مانده‌های آسپاراژین قطع می‌کنند و پروتئین‌ها را به پپتیدهای بزرگ تقسیم می‌کنند. قبل از شروع آپوپتوز، به دلیل مهارکننده ها در حالت غیر فعال در سلول حضور دارند. اهداف اصلی کاسپازها پروتئین های هسته ای هستند.
نوکلئازها مسئول برش مولکول های DNA هستند. به ویژه در توسعه آپوپتوز، اندونوکلئاز فعال CAD است که نواحی کروماتین را در نواحی توالی های پیوند دهنده می شکند. در نتیجه قطعاتی با طول 120-180 جفت نوکلئوتیدی تشکیل می شوند. اثر پیچیده کاسپازها و نوکلئازهای پروتئولیتیک منجر به تغییر شکل و تکه تکه شدن هسته می شود.
تغییرکننده های غشای سلولی - عدم تقارن لایه بیلیپیدی را شکسته و آن را به هدفی برای سلول های فاگوسیتی تبدیل می کند.
نقش کلیدی در ایجاد آپوپتوز متعلق به کاسپازها است که به تدریج تمام مکانیسم های بعدی تخریب و بازآرایی مورفولوژیکی را فعال می کنند.
نقش کاسپاز در سلولیمرگ
خانواده کاسپاز شامل ۱۴ پروتئین است. برخی از آنها در آپوپتوز دخالت ندارند، در حالی که بقیه به 2 گروه تقسیم می شوند: آغازین (2، 8، 9، 10، 12) و موثر (3، 6، و 7)، که در غیر این صورت کاسپازهای ردیف دوم نامیده می شوند. همه این پروتئین‌ها به‌عنوان پیش‌ساز - پروکاسپازها سنتز می‌شوند که با برش پروتئولیتیک فعال می‌شوند، که ماهیت آن جدا شدن دامنه N ترمینال و تقسیم مولکول باقی‌مانده به دو قسمت است که متعاقباً به دایمرها و تترامرها مرتبط می‌شود.
کاسپازهای آغازگر برای فعال کردن یک گروه موثر که فعالیت پروتئولیتیکی را در برابر پروتئین های مختلف سلولی حیاتی نشان می دهد، مورد نیاز است. بسترهای کاسپاز ردیف دوم عبارتند از:
- آنزیم های ترمیم کننده DNA؛
- مهارکننده پروتئین p-53؛
- poly-(ADP-ribose)-polymerase;
- مهار کننده DNase DFF (تخریب این پروتئین منجر به فعال شدن اندونوکلئاز CAD می شود) و غیره.
تعداد کل اهداف برای کاسپازهای مؤثر بیش از 60 پروتئین است.
مهار آپوپتوز سلولی هنوز در مرحله فعال شدن پروکاسپازهای آغازگر امکان پذیر است. هنگامی که کاسپازهای موثر فعال می شوند، این فرآیند غیرقابل برگشت می شود.
مسیرهای فعال سازی آپوپتوز
انتقال سیگنال برای شروع آپوپتوز سلولی می تواند به دو روش انجام شود: گیرنده (یا خارجی) و میتوکندری. در حالت اول، این فرآیند از طریق گیرنده‌های مرگ خاص که سیگنال‌های خارجی را درک می‌کنند، فعال می‌شود، که پروتئین‌های خانواده TNF (فاکتور نکروز تومور) یا لیگاندهای Fas واقع در سطح هستند. T-Killers.
گیرنده شامل 2 حوزه عملکردی است: یکی گذرنده (طراحی شده برای اتصال به لیگاند) و یک "حوزه مرگ" جهت گیری در داخل سلول، که باعث آپوپتوز می شود. مکانیسم مسیر گیرنده بر اساس تشکیل یک کمپلکس DISC است که کاسپازهای آغازگر 8 یا 10 را فعال می کند.
مونتاژ با برهمکنش حوزه مرگ با پروتئین های آداپتور داخل سلولی آغاز می شود که به نوبه خود پروکاسپازهای آغازگر را متصل می کنند. به عنوان بخشی از این مجموعه، دومی ها به کاسپازهای فعال از نظر عملکردی تبدیل می شوند و باعث ایجاد یک آبشار آپوپتوز بیشتر می شوند.
مکانیسم مسیر داخلی بر اساس فعال شدن آبشار پروتئولیتیک توسط پروتئین های میتوکندری خاص است که آزادسازی آن توسط سیگنال های داخل سلولی کنترل می شود. آزادسازی اجزای اندامک از طریق تشکیل منافذ بزرگ انجام می شود.
سیتوکروم c نقش ویژه ای در پرتاب دارد. هنگامی که در سیتوپلاسم قرار می گیرد، این جزء از زنجیره الکتروانتقال به پروتئین Apaf1 (یک عامل فعال کننده پروتئاز آپوپتوز) متصل می شود که منجر به فعال شدن دومی می شود. سپس Apaf1 توسط پروکاسپازهای آغازگر 9، که با مکانیسم آبشاری باعث آپوپتوز می شود، محدود می شود.
کنترل مسیر داخلی توسط گروه خاصی از پروتئین های خانواده Bcl12 انجام می شود که آزادسازی اجزای بین غشایی میتوکندری را به داخل سیتوپلاسم تنظیم می کند. این خانواده دارای هر دو پروتئین پرو آپوپتوز و ضد آپوپتوز است که تعادل بین آنها تعیین می کند که آیا فرآیند راه اندازی خواهد شد.
یکی از عوامل قدرتمندی که توسط مکانیسم میتوکندری باعث آپوپتوز می شود، واکنش پذیری است.اشکال اکسیژن یکی دیگر از محرک های مهم پروتئین p53 است که مسیر میتوکندری را در حضور آسیب DNA فعال می کند.
گاهی اوقات شروع آپوپتوز سلولی دو راه را به طور همزمان ترکیب می کند: خارجی و داخلی. دومی معمولاً برای تقویت فعال شدن گیرنده عمل می کند.
